La Neurofibromatosis es una enfermedad genética que afecta al sistema nervioso y se caracteriza por el crecimiento de tumores benignos en los nervios. Esta condición puede manifestarse de diferentes maneras, desde manchas café con leche en la piel hasta complicaciones neurológicas más graves.
En este artículo, exploraremos en detalle los diferentes tipos de Neurofibromatosis, sus síntomas, diagnóstico y opciones de tratamiento disponibles.
Descripción de la Neurofibromatosis
Conocida por las siglas NF, la Neurofibromatosis se refiere a un grupo de enfermedades que son de origen genético y que principalmente afecta al desarrollo y crecimiento de los tejidos de las células neurales, llamadas células nerviosas. Por esta causa, afecta a los huesos y piel.
Al poder afectar a cualquier sistema del organismo se consideran enfermedades multisistémicas, las más importantes, por su frecuencia, son las formas 1 y 2 que más adelante detallamos.
Se forman Neurofibromas (tumores que involucran al tejido nervioso) en la piel, tejido subcutáneo, nervios craneales y los nervios de la base de la columna vertebral.
A continuación describimos brevemente los tipos:
Neurofibromatosis tipo I (NF1)
El tipo I es una enfermedad llamada multisistémica, progresiva, hereditaria y rara, que afecta principalmente el sistema nervioso y a la piel, está caracterizada por el desarrollo de tumores en la vaina de mielina de los nervios.
Neurofibromatosis tipo II (NF2)
La de tipo II es una enfermedad también multisistémica, que al igual que el tipo I es progresiva, hereditaria y muy rara, que se caracteriza por la presencia de tumores benignos en los nervios auditivos, pudiendo también desarrollarse otros tumores en la columna vertebral o meningiomas.
Causas principales
Neurofibromatosis tipo I (NF1)
Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, causada por una anomalía en un gen en el cromosoma 17. El gen responsable (NF1, localizado en 17q11.2) codifica una proteína llamada neurofibromina, que tiene un papel modulador del crecimiento celular y actúa como supresor tumoral.
Cada célula del cuerpo tiene 46 cromosomas dispuestos en 23 pares; un cromosoma de cada par es contribuido por el padre y el otro por la madre. Uno de los pares son los cromosomas sexuales, diferentes en el varón (XY) que en la hembra (XX).
Los otros 22 pares son los llamados autosómicos, iguales en ambos sexos. Un gen es un "trozo" pequeño de un cromosoma y son los que dirigen el comportamiento celular. El gen anómalo puede heredarse de alguno de los progenitores afectados o puede ocurrir una mutación nueva. Una mutación es una alteración al azar del material hereditario.
La herencia autosómica dominante se presenta cuando un gen anormal de uno de los progenitores es capaz de causar la enfermedad, aunque el gen paralelo del otro progenitor sea normal. El gen anormal ejerce el dominio sobre el resultado del par. Si uno de los progenitores es portador y el otro es normal, existe un 50% de probabilidades de que el hijo herede el gen anormal y, por lo tanto, el rasgo dominante.
La probabilidad se repite en cada nuevo embarazo. Como estos cromosomas son iguales en mujeres y en hombres, el gen anómalo puede estar presente en cualquier sexo y podrá ser trasmitido de una madre o de un padre a un hijo o a una hija.
Los hijos que no hereden el gen anormal no desarrollarán ni transmitirán la enfermedad a su descendencia. Si un niño no desarrolla las manchas café con leche antes de los 5 años, es muy probable que no haya heredado la enfermedad y tampoco puede transmitirla a su descendencia.
Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)
Causada por una mutación en un gen localizado en el cromosoma 22 y sigue el mismo patrón de herencia que la NF 1.
Epidemiología
Neurofibromatosis tipo I
Es una de las enfermedades genéticas más comunes. Afecta aproximadamente a 1 de cada 3000 a 3500 personas; no existe predilección por ningún sexo ni grupo racial o étnico.
Neurofibromatosis tipo 2
Afecta aproximadamente a 1 de cada 50000 personas. No hay predilección por ningún sexo.
Síntomas
Neurofibromatosis tipo I
Es una enfermedad muy variable y no hay dos personas afectadas de la misma manera, incluso dentro de la misma familia.
Signos mayores:
- Manchas café con leche: se producen por un aumento de la melanina (pigmento de la piel) y suelen aparecer durante el primer año de vida. No tienen tratamiento, pero no predisponen a cáncer de piel. Normalmente, tienen 6 o más, pero un mayor o menor número de manchas no guarda relación con la gravedad de la enfermedad.
- Neurofibromas dérmicos: nódulos pequeños en la piel que pueden variar en tamaño, color y forma. El término tumor no se refiere a cáncer, sino a masa o protuberancia. Suelen comenzar en la adolescencia y aumentar en número el resto de la vida. Suelen picar y no ser dolorosos. Pueden afectar a cualquier nervio del cuerpo.
- Nódulos de Lisch: pequeñas masas en el iris del ojo que aparecen en la niñez no visibles a simple vista. En la edad adulta pueden ser visibles a simple vista y no afectan a la visión.
Signos menores:
- Se da en un porcentaje importante de los afectados.
- Corta estatura: no hay anormalidad que lo explique.
- Cabeza más grande: tampoco se conoce la causa y no tiene relación con problemas neurológicos.
- Pecas: en lugares poco frecuentes como en las axilas o ingles.
Complicaciones:
Aproximadamente, una tercera parte de las personas afectadas desarrollarán una o más complicaciones durante su vida. No se pueden predecir.
- Neurofibromas plexiformes: generalmente, más grandes que los dérmicos y más indefinidos, en cualquier parte del cuerpo, pueden estar presentes en el nacimiento o aparecer durante la infancia temprana.
- Cáncer: la relación es pequeña. Los dos tipos de cáncer que más se asocian son los tumores embrionarios y los neurosarcomas (tumores de los nervios de carácter maligno). Cuando un paciente observe que un bulto crece rápidamente o se vuelve muy doloroso, debe consultar con su médico.
- Dificultades de aprendizaje: problemas al aprender a leer o escribir. El problema tiende a disminuir con la edad y con el adecuado apoyo.
- Problemas ortopédicos:
- Escoliosis: curvatura anormal de la columna vertebral. Se da en un 6% aproximadamente de los afectados. Las más severas son las que aparecen en los primeros años de vida. La afectación es muy variable de una persona a otra: puede haber grandes desviaciones de columna con poco dolor y lo contrario.
- Curvatura congénita de la tibia o peroné (huesos de la pierna): huesos curvados, más finos de lo normal, que se fracturan con facilidad y la fractura no llega a consolidarse. Se puede dar también en el brazo. También recibe el nombre de pseudoartrosis.
- Tumores en el Sistema Nervioso: es una complicación poco frecuente y generalmente son benignos:
- Glioma óptico: suele aparecer en la niñez y hay deterioro de la visión o protrusión del globo ocular. Se detectan con el escáner y se pueden tratar con radioterapia o quimioterapia.
- Neurofibromas de la médula espinal: presionan las raíces de los nervios y provocan dolor, debilidad o contracción. Son poco frecuentes.
- Hipertensión arterial.
- Epilepsia.
Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)
También se la conoce como Neurofibromatosis bilateral acústica. Se caracteriza por la aparición de tumores parecidos a los neurofibromas en los nervios responsables de la audición (neurinoma acústico). Generalmente, se afectan ambos oídos y los síntomas suelen comenzar en la adolescencia tardía: Afecta a la audición y al equilibrio.
Aproximadamente, el 90% de las personas que la padecen suelen quedarse sordas y tener problemas con el equilibrio. Se pueden desarrollar tumores en la columna vertebral y en el cerebro. Pueden presentar opacidades lenticulares juveniles y cataratas.
El nervio acústico es el encargado de llevar los mensajes desde nuestros oídos hasta el cerebro, que los interpreta de forma que oigamos un sonido. Los tumores crecen alrededor del nervio, lo presionan y hay una pérdida gradual de la audición. En la mayoría de las ocasiones el crecimiento es lento y causan problemas mínimos durante años.
Las manchas "café con leche" se dan con mucha menor frecuencia que en la NF1 y en menor cantidad, son planas, de contorno redondeado y se hacen más oscuras con el sol. No se convierten tampoco en cáncer de piel. La presencia de estas manchas en una persona con un familiar afectado de NF2, no significa que necesariamente haya heredado la enfermedad.
Igual que en la NF1 puede iniciarse en una familia sin antecedentes previos, por una mutación espontánea del gen en el óvulo o en el espermatozoide.
Complicaciones
- Tumores cerebrales: casi siempre benignos, pero como pueden presionar el cerebro se pueden dar síntomas:
- Dolores de cabeza.
- Cambios en la visión.
- Problemas de equilibrio.
- Temblores.
- Ataques epilépticos
- Tumores en la columna vertebral: dependiendo de la localización puede provocar diferentes síntomas.
- Tumores de piel: Schwamnomas, bultos que se forman en el tejido que envuelve los nervios parecidos a los neurofibromas que se forman en la NF1. No son cáncer, pero pueden ser dolorosos.
Diagnóstico
Se basa en el examen físico:
Neurofibromatosis tipo 1
Hay unos criterios diagnósticos acordados en una Conferencia de Desarrollo de Consenso en 1987: se tienen que dar dos o más de los siguientes puntos:
- Seis o más manchas café con leche de más de 5 mm en su diámetro mayor en personas prepúberes y más de 15 mm en su diámetro mayor luego de la pubertad.
- Dos o más neurofibromas, de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme.
- Pecas en la región axilar o inguinal.
- Glioma óptico.
- Dos o más nódulos de Lisch.
- Una lesión ósea como displasia del esfenoides (hueso de la órbita del ojo), displasia o adelgazamiento cortical de huesos largos.
- Un pariente directo (padre, hermano o hijo) con NF1 con los criterios enunciados anteriormente.
Neurofibromatosis tipo 2
Se confirma el diagnóstico si una persona tiene una de las siguientes características:
- Masas nerviosas bilaterales en octavo nervio (audición) que se detectan con tomografías o resonancias magnéticas. Son pruebas muy fiables, no dolorosas y pueden detectar los neurinomas acústicos mucho antes de que se produzca ningún síntoma
- Un pariente en primer grado con NF2 y también:
- Masa nerviosa unilateral en el octavo nervio o dos de los siguientes:
- Neurofibroma.
- Meningioma.
- Glioma.
- Schwannoma.
- Opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil.
- Masa nerviosa unilateral en el octavo nervio o dos de los siguientes:
No disponemos de test diagnósticos que predigan las posibles complicaciones futuras.
Diagnóstico de los miembros de la familia
Es posible realizar estudios genéticos moleculares para el diagnóstico de personas que no tienen síntomas que puedan haber heredado la enfermedad de su progenitor o de personas con sospecha de padecer la enfermedad sin tener antecedentes familiares.
Existen dos tipos de diagnóstico molecular:
Diagnóstico Indirecto
Estudia la transmisión de los cromosomas de padres a hijos y determina qué cromosoma de cada progenitor ha heredado el hijo. Este tipo de estudio está limitado a los casos familiares (el 50% de los casos de NF) porque es necesario la existencia de al menos dos familiares afectados.
Diagnóstico directo
Estudia el gen responsable de la enfermedad; búsqueda y detección de la mutación responsable de la enfermedad en un individuo en particular, por lo que se puede aplicar en todos los casos, familiares y esporádicos.
En España hay dos laboratorios que realizan estudios genéticos de NF:
- Centro de Genética Médica y Molecular: IRO (Barcelona): centro privado.
Gran Vía s/n, km 2,7. 08907 L'Hospitalet. Barcelona
Telf.: 93-260-77-75 / Fax.: 93-260-77-76 - Unidad de Genética Molecular del Hospital Ramón y Cajal (Madrid): centro público.
Carretera de Colmenar Viejo Km. 9.100. 28034 Madrid
Telf.: 91- 336-85-42
Pronóstico
Neurofibromatosis tipo I
Es imprevisible, pues su gravedad varía mucho de una persona a otra. Mientras unas personas pueden tener sólo unas manchas y algún bulto, desconociendo incluso que padecen la enfermedad, otros pueden tener serios problemas estéticos y médicos. La mayoría de estas personas pueden vivir una vida larga y saludable.
En total, un 20% de los pacientes desarrollan complicaciones durante la infancia que causan una morbilidad de por vida, como son neurofibromas plexiformes, pseudoartrosis y escoliosis. Alrededor de un 15% tienen otras alteraciones potencialmente tratables, como estenosis de la arterial renal (hipertensión arterial) y tumores viscerales o endocrinos, y un 6% desarrollan lesiones malignas, incluyendo tumores del sistema nervioso central.
Neurofibromatosis tipo II
El riesgo aumentado de padecer tumores neurales es el riesgo principal.
Tratamiento
Hasta el momento no hay tratamiento médico ni quirúrgico específico para curar la Neurofibromatosis, ni prevenir sus complicaciones. La actuación médica se limita a la detección temprana de las complicaciones: cirugía para los neurofibromas, actuaciones si hay dificultades de aprendizaje, etc.
No se debe tratar al paciente ni como enfermo ni como frágil. No existe la necesidad de restringir su actividad. Solamente se debe tener cuidado ante la presencia de un cambio repentino en un fibroma, un dolor súbito o de dolores de cabeza severos y persistentes.
Hay que realizar un chequeo general todos los años, ya que el tratamiento precoz de las posibles complicaciones mejora el pronóstico.
Seguimiento del paciente con Neurofibromatosis 1
Estudio Familiar
- Valoración Clínica de hermanos y padres
- Asesoramiento genético.
Paciente
Dependiendo de la edad y del grado de afectación, se puede realizar:
- Valoración del crecimiento: estatura, perímetro cefálico, velocidad de crecimiento, simetría.
- Exploración neurológica, con Resonancia Nuclear Magnética cerebral.
- Estudio de rayos x dependiendo de los síntomas y de los hallazgos en la exploración (asimetrías, incurvaciones, etc.).
- Ecografía abdominal.
- Ecocardiograma en el momento del diagnóstico.
- Estudio molecular para la identificación de la mutación.
- Análisis de sangre.
- Valoración oftalmológica, auditiva y psicológica.
- Control de la tensión arterial.
Neurofibromatosis tipo 2
En el caso de la NF2, si se extirpan de manera precoz los neurinomas acústicos, se puede preservar la audición. Los neurocirujanos y/o neurólogo deben aconsejar a cada persona sobre el tratamiento más adecuado: extirpación quirúrgica, extirpación parcial, rayos x, tratamiento con láser.
Implantes auditivos troncoencefálicos
En 1979 se realizó por primera vez una intervención en la que se implantaron unos electrodos en la superficie de los núcleos cocleares (bulbo raquídeo), consiguiendo una sensación auditiva útil. En junio de 1997 fue operado el primer paciente español en la Clínica Universitaria de Navarra y en la actualidad se realiza en varios centros españoles: Clínica Universitaria de Navarra, Instituto Otológico García Ibáñez de Barcelona, Hospital Central de Asturias y el Hospital Materno Infantil de Las Palmas.
El 95% de los pacientes manifestaron que se habían beneficiado con el implante, aunque en la inmensa mayoría de las ocasiones no se consigue alcanzar una comprensión conversacional adecuada y es necesario la lectura labial.
Medidas Preventivas
Neurofibromatosis tipo 1
Se puede realizar un test prenatal para las familias en las que unos de los padres tiene NF1. No se puede saber la severidad de la enfermedad en el niño que se encuentre afectado.
Debe pedir asesoramiento genético para conocer la posibilidad de transmitir la enfermedad a sus hijos.
En España hay dos laboratorios donde se puede acudir:
- Hospital Ramón y Cajal de Madrid
- Hospital Duran y Reinals de Barcelona
Neurofibromatosis tipo 2
Es posible diagnosticar la NF2 con un análisis de sangre o con un test de diagnóstico prenatal en el caso de que haya dos personas de diferentes generaciones afectadas de NF2 en una misma familia.
¿Qué investigaciones se están llevando a cabo?
Distintos investigadores están trabajando para identificar vías de señalización del sistema nervioso con la esperanza de finalmente desarrollar fármacos y técnicas que ayuden a diagnosticar y a tratar la neurofibromatosis (NF). Comprender la historia natural de los tumores en la neurofibromatosis y determinar los posibles factores que pueden regular sus patrones de crecimiento es otro objetivo.
La investigación continua sigue descubriendo genes adicionales que parecen jugar un papel en la supresión del crecimiento de tumores relacionados con la neurofibromatosis. La investigación continua sobre esos genes y sus proteínas está comenzando a revelar cómo esta familia novel de reguladores del crecimiento controla cómo y dónde se formarán y crecerán los tumores.
Los investigadores también esperan desarrollar nuevos tratamientos más eficaces para la neurofibromatosis. Muchos agentes se han probado o están bajo investigación para la NF2, incluIdo el anticuerpo monoclonal, bevacizumab, el cual mejora la audición en algunas personas con NF2.
Debido a que los schwannomas son tumores particularmente difíciles de tratar, se está desarrollando una nueva opción de tratamiento que usa un virus para destruir células tumorales. Otros investigadores están probando nuevos regímenes de radiación y quimioterapia para tumores malignos relacionados con NF1 de los nervios periféricos.
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